藥物微粉化技術(shù)的13種方法概述

　　在藥物研究領(lǐng)域，由于納米技術(shù)的不斷滲透和影響，引發(fā)了藥物領(lǐng)域一場深遠(yuǎn)的革命，從而出現(xiàn)了納米藥物這一新名詞。在藥劑學(xué)中，一般將納米粒的尺寸界定在1~1000nm。納米顆粒可分為兩類：納米載體和納米藥物。納米載體是指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等。

　　納米藥物則是指直接將原料藥物加工成納米粒，實質(zhì)上是微粉化技術(shù)的發(fā)展。藥物微粉化后與常規(guī)藥物相比顆粒小、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力強，因此具有許多常規(guī)藥物不具備的優(yōu)點。在介紹藥物微粉的眾多制備方法之前，我們先來看看微粉化藥物有哪些優(yōu)勢。

　　一微粉化藥物的優(yōu)勢

　　1、改善口服制劑的藥物溶出度，提高生物利用度

　　藥物的吸收度受藥物在吸收部位的溶出速度所支配。對于許多水溶性較差的藥物而言，由于具有較差的溶解度和較低的溶解速率，影響了其在體內(nèi)的吸收，使得這些藥物的生物利用度較低。目前很多新開發(fā)研究的藥物都因為水溶性差的問題影響了其在臨床上的應(yīng)用?，F(xiàn)在也開發(fā)出了很多的技術(shù)用于改善藥物的溶出度，如將藥物制備成固體分散體、降低藥物粉體的結(jié)晶度、藥物粉體的微粉化、藥物包含技術(shù)等多種改善藥物溶出度的技術(shù)。

　　其中藥物粉體顆粒的微粉化是一種快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)。藥物微粉化后可以增加藥物的比表面積，增大藥物的溶出速率，提高吸收速率，從而提高生物利用度。

　　2、靶向和定位釋藥

　　藥物靶向性是指藥物能高選擇地分布于作用對象，從而增強療效，減少副作用。納米粒在體內(nèi)有長循環(huán)、隱形和立體穩(wěn)定等特點，這些特點均有利于藥物的靶向，是抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物的良好載體。

　　3、藥物控釋

　　控制釋放給藥系統(tǒng)，是指通過物理、化學(xué)等方法改變制劑結(jié)構(gòu)，使藥物在預(yù)定時間內(nèi)主動按某一速度從制劑中恒速釋放于作用器官或特定組織，并使藥物濃度較長時間維持在有效濃度內(nèi)的一類制劑，即具備緩釋、控釋兩大特性。這兩種特性可克服普通制劑的“峰谷”現(xiàn)象，使體內(nèi)藥物濃度保持平穩(wěn)，減少給藥次數(shù)，提高藥效和安全度。

　　微粉化藥物要實現(xiàn)緩釋，延長體內(nèi)的循環(huán)時間，可通過表面修飾來改變微粒的表面性質(zhì)，以達(dá)到長循環(huán)的效果。微粉顆粒表面的親水性與親脂性將影響到微粉顆粒與調(diào)理蛋白的吸附結(jié)合力的大小，從而影響到吞噬細(xì)胞對其吞噬的快慢。

　　二.微粉化藥物的制備方法

　　1、氣流粉碎法

　　氣流粉碎法是用高速氣流來實現(xiàn)干式物料超微粉碎的方法。原料經(jīng)過粗粉碎、細(xì)粉碎后進(jìn)入氣流粉碎機進(jìn)行超微粉碎。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過粉碎室內(nèi)的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速沖擊以及粉料互相撞擊下達(dá)到粉碎的目的。在上升氣流的作用下被粉碎物料進(jìn)入分級室進(jìn)行分級，分級后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。

　　文君等采用氣流粉碎法提高格列美脲片的溶出度。研究比較了格列美脲原料微粉化前和微粉化后的粒徑大小及與參比制劑的溶出曲線相似性。結(jié)果顯示，微粉化前的原料D50為20.2μm，粒度范圍為0.3～90.0μm，溶出曲線與參比制劑不相似;而微粉化后的原料D50降至1.0μm，粒度范圍收窄至0.1～5.8μm，溶出曲線與參比制劑相似。

　　2、球磨法

　　球磨法是將藥物分別和一些親水性輔料混合，然后在球磨機中研磨一定時間，可得合適粒度的粉體。球磨法的主要工作原理是靠一個旋轉(zhuǎn)的筒體，帶動筒體內(nèi)裝入的各種材料和形狀不同的研磨介質(zhì)(如棒、球等)相互沖擊和研磨使物料粉碎。影響粉碎效果的關(guān)鍵問題是球磨機中有效區(qū)內(nèi)顆粒被捕獲的情況。

　　徐成等采用球磨粉碎法制備了羅紅霉素微粉化分散片。羅紅霉素疏水性強，為促進(jìn)溶出介質(zhì)進(jìn)入粒子間隙，該研究在微粉化后的原料中加入了可溶性輔料乳糖作為載體共同粉碎，以促進(jìn)粉碎后的羅紅霉素充分分散。結(jié)果顯示，粉碎后的羅紅霉素乳糖混合物的粒度最小可達(dá)0.1μm，制備得到的分散片極大地改善了溶出度。

　　3、超聲波粉碎

　　在超聲作用下，使液體中的固體顆?；蛏锝M織等破碎，這種過程叫超聲粉碎。超聲粉碎主要是利用超聲波在介質(zhì)中傳播的超聲空化效應(yīng)及機械作用復(fù)合而實現(xiàn)的。主要表現(xiàn)為超聲在液體介質(zhì)中傳播時，由于產(chǎn)生了疏密區(qū)，而負(fù)壓力可在介質(zhì)中產(chǎn)生很多空腔，這些空腔隨振動的高頻壓力變化而膨脹、爆炸，真空腔爆炸時產(chǎn)生瞬時壓力可達(dá)到幾千個乃至上萬個大氣壓，如此大的沖擊力，在真空腔局部爆炸時能把周圍的物質(zhì)顆粒振碎。另一方面，由于超聲波在液體中傳播時產(chǎn)生劇烈的振動作用，使物質(zhì)產(chǎn)生高速運動，從而相互碰撞或與器壁相互碰撞而擊碎。

　　4、高壓均質(zhì)技術(shù)

　　高壓均質(zhì)機由高壓泵和均質(zhì)閥兩部分組成，作用原理是原料被高壓泵導(dǎo)入可調(diào)縫隙的均質(zhì)閥，瞬間失壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件之一的碰撞環(huán)上，產(chǎn)生剪切、撞擊和空穴3種效應(yīng)，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用。許多研究表明，高壓均質(zhì)機較傳統(tǒng)的高速攪拌機、超聲波儀、乳勻機等制備的納米制劑中微粒粒徑較小，且粒度分布均勻和穩(wěn)定性好。

　　5、噴霧干燥技術(shù)

　　噴霧干燥技術(shù)是從料液中獲得超微干粉料的一種較好的方法。其基本原理是利用霧化器將一定濃度的料液噴射成霧狀液滴，落入一定流速的熱氣流中，使之迅速干燥，獲得粉狀產(chǎn)品。常用噴霧器有3種類型：壓力式噴霧器、氣流式噴霧器、離心式噴霧器。其中壓力式噴霧器應(yīng)用較多。采用噴霧干燥技術(shù)可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，縮短粉料的制備過程，也有利于自動化、連續(xù)化生產(chǎn)，是制備優(yōu)良超微粉的有效方法。

　　6、噴霧冷凍干燥技術(shù)

　　噴霧冷凍干燥(spray freeze drying，SFD)最早見報道于1994年歐洲專利，主要聯(lián)合噴霧冷凍和冷凍干燥兩種技術(shù)。它的主要過程為：利用特殊設(shè)計的霧化器把需要干燥的液體霧化成為細(xì)小的霧滴;通過低溫氣體或者液體把上述的霧滴快速冷卻和冷凍，形成凍結(jié)的粉末，再對上述凍結(jié)粉末進(jìn)行干燥，最終獲得超細(xì)粉末狀微粒，一般小于5μm，有些可達(dá)到納米級。

　　目前噴霧冷凍干燥已經(jīng)有成熟的技術(shù)，從實驗室小規(guī)模設(shè)備到較大規(guī)模的設(shè)備都已經(jīng)研發(fā)，并且利用某些固體冷卻劑能夠在一定程度實現(xiàn)連續(xù)自動生產(chǎn)。SFD技術(shù)為改善難溶物性藥物的溶出和低脂溶性和高透膜性類藥物的體內(nèi)生物利用度提供了很好的解決辦法，也為開發(fā)生物制劑和吸入給藥制劑提供了一級技術(shù)手段。目前該技術(shù)還沒有像噴霧干燥技術(shù)一樣能夠在工業(yè)中實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)，主要的限制因素是昂貴的冷卻劑和干燥時所要達(dá)到的較低壓力難以得到解決。

　　7、超臨界流體技術(shù)

　　超臨界流體(supercritical fluid，SCF)擁有許多一般溶劑所不具備的特性，如密度、溶劑化能力、粘度、介電常數(shù)、擴散系數(shù)等物理化學(xué)性質(zhì)隨溫度和壓力的變化十分敏感，即在不改變化學(xué)組成的情況下，其性質(zhì)可由壓力來連續(xù)調(diào)節(jié)。超臨界流體微粉化制備技術(shù)是利用改變壓力來調(diào)節(jié)體系的過飽和度和過飽和速率，從而使溶質(zhì)從超臨界溶液中結(jié)晶或沉積出來。由于這種過程在準(zhǔn)均勻介質(zhì)中進(jìn)行，能夠更準(zhǔn)確地控制結(jié)晶過程，因此可以獲得平均粒徑很小的細(xì)微粒子，而且還可控制其粒度尺寸的分布(PSD)。目前，超臨界流體微粉化制備方法主要有超臨界溶液快速膨脹(RESS)技術(shù)和超臨界流體抗溶劑(SAS)技術(shù)等。

　　(1)超臨界溶液快速膨脹(RESS)技術(shù)

　　RESS制備技術(shù)利用了溶質(zhì)的溶解度隨SCF密度變化的關(guān)系。當(dāng)從超臨界狀態(tài)迅速膨脹到低壓、低溫的氣體狀態(tài)，溶質(zhì)的溶解度急劇下降，這種轉(zhuǎn)變使溶質(zhì)迅速成核和生長成為微粒而沉積。所生成微粒的性質(zhì)可通過壓力、溫度、噴嘴口徑大小以及流體噴出速度等來調(diào)節(jié)。在RESS過程中，溶質(zhì)直接溶解在超臨界流體中然后被噴淋到收集腔中，只要能形成SCF溶液的溶質(zhì)-溶劑體系，都可進(jìn)行RESS過程。

　　(2)超臨界流體抗溶劑(SAS)技術(shù)

　　SAS制備技術(shù)的基礎(chǔ)是許多物質(zhì)可溶解于有機溶劑而不溶解于高壓流體或超臨界流體，同時，高壓流體或超臨界流體在許多有機溶劑中的溶解度很大，從而使這些有機溶劑發(fā)生體積膨脹，使其內(nèi)聚能明顯降低，溶劑的溶解能力降低，導(dǎo)致該溶質(zhì)結(jié)晶析出。膨脹后的液體與常壓下的液體相比，具有更高的擴散系數(shù)和更低的粘度。SAS法制備的結(jié)晶中，溶劑的含量比傳統(tǒng)法得到的要少得多，大大提高了結(jié)晶的純度。高壓流體或超臨界流體起到抗溶劑作用。在抗溶劑過程中，析出產(chǎn)物的粒度和晶型可由體系的壓力、溫度以及高壓氣體的溶解速度等來控制。好休息。望你一舉高中喔!

　　8、液相沉淀法

　　液相沉淀法是將液相狀態(tài)下的微觀粒子凝聚析出超細(xì)粒子。根據(jù)過程有無化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，可采用二分法將其分為反應(yīng)沉淀法和非反應(yīng)沉淀法。反應(yīng)沉淀法是借助液相反應(yīng)物之間的化學(xué)反應(yīng)，生成難溶單質(zhì)或化合物超細(xì)粒子;非反應(yīng)沉淀法是指通過物理過程，提高溶液的過飽和度，使溶質(zhì)快速析出的方法。在制備有機超細(xì)藥物粒子時通常快速地將含有目標(biāo)物的溶液注入到另一種溶解性較差的溶劑中，由于環(huán)境的突變使有機分子產(chǎn)生沉淀生成有機納米顆粒。由于液相沉淀法能精確控制產(chǎn)品化學(xué)組成，可用于合成單一或復(fù)合化合物粒子，操作簡單，生產(chǎn)成本低，應(yīng)用非常廣泛。

　　9、水溶液蒸發(fā)沉積技術(shù)

　　水溶液蒸發(fā)沉積(EPAS)是新近開發(fā)的一種藥物微粉化制備技術(shù)。EPAS是利用快速相分離過程來制備水不溶性藥物納米或微米顆粒。首先將藥物溶解在低沸點的有機溶劑中，然后將溶液通過霧化器噴淋到含有親水性穩(wěn)定劑或表面活性劑的具有一定溫度的水相溶液中，形成水相分散體系，劇烈的霧化導(dǎo)致含藥物分子的有機溶劑微滴在水相溶液中快速蒸發(fā)，形成藥物溶質(zhì)高的過飽和度，導(dǎo)致藥物分子快速成核。由于有機溶劑的蒸發(fā)，霧化微滴的體積明顯縮小，同時，水相中的親水性穩(wěn)定劑或表面活性劑競相擴散、聚集到藥物顆粒表面，阻止顆粒進(jìn)一步長大。

　　10、聚合反應(yīng)法

　　聚合反應(yīng)是以單體和相應(yīng)的助劑為原料，在表面活性劑膠束形成的微型反應(yīng)器中進(jìn)行的反應(yīng)，是制備納米藥物載體的一類常用方法。聚合反應(yīng)法主要包括乳液聚合和界面聚合等。用乳液聚合和界面聚合技術(shù)制備藥物微粉時，由于必須引入催化劑和單體，容易形成有毒殘留。

　　11、微乳化反應(yīng)法

　　用來制備藥物粉體的微乳液往往是W/O型體系，常有4種組分組成：表面活性劑、助表面活性劑、有機溶劑和水溶液。微乳液法制備的特點在于，粒子表面包裹一層表面活性劑分子，使粒子間不易聚結(jié);通過選擇不同的表面活性劑分子可對藥物顆粒表面進(jìn)行修飾，并控制微粒的大小。

　　用微乳化方法制備藥物微粉時，其技術(shù)關(guān)鍵是：第一，選擇一個適當(dāng)?shù)奈⑷轶w系。為了選定合適的微乳體系，必須在選定組分后研究體系的相圖。第二，選擇適當(dāng)?shù)某恋項l件以獲得分散性小、粒度均勻的超細(xì)微粒。要研究影響微粒生成的各種因素，這些因素有：水和表面活性劑的濃度、相對量，試劑的濃度以及微乳中水核的界面膜的性質(zhì)等，尤其是水和表面活性劑的相對比例。第三，選擇適當(dāng)?shù)暮筇幚項l件以保證超細(xì)粒子聚集體的均勻性。選擇適當(dāng)?shù)暮筇幚項l件，尤其是灼燒(活化)條件以得到粒度均勻的聚集體是很重要的。

　　12、結(jié)晶法

　　其原理是利用混合物中各組分在某種溶劑中的溶解度不同，或在同一溶劑中不同溫度時的溶解度不同，而使它們分離的技術(shù)。通常只有同類分子或離子才能有規(guī)律地排列成晶體，所以結(jié)晶過程有很好的選擇性。通過結(jié)晶，溶液中的大部分雜質(zhì)會留在母液中，再經(jīng)過過濾、洗滌等就可得到純度高的晶體。結(jié)晶過程成本低、設(shè)備簡單、操作方便，在生物合成產(chǎn)品的精制中應(yīng)用十分廣泛。

　　13、微膠囊法

　　微膠囊技術(shù)是指利用天然的或合成的高分子材料將固體、液體或氣體囊于其中，形成直徑幾十微米至上千微米的微小容器的技術(shù)。微小容器被稱為微膠囊，器壁被稱為壁材或殼材，而其內(nèi)部包覆的物質(zhì)則稱為心材或囊心。其外形取決于囊心物的性質(zhì)和囊材凝聚的方式，可以呈球狀實體或平滑的球狀膜殼形、葡萄串行、表面平滑或折疊的不規(guī)則結(jié)構(gòu)等各種形狀。

　　隨著新材料的不斷出現(xiàn)，到目前為止，微膠囊化的方法已將近200種，但還沒有一套系統(tǒng)的分類方法。目前人們大致上將其分為：物理法、物理化學(xué)法和物理機械法。微膠囊化方法選擇的依據(jù)主要是生產(chǎn)要求的粒子平均粒徑、心材及壁材的物理化學(xué)特性、微膠囊的應(yīng)用場合、控制釋放的機理、工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模及生產(chǎn)成本等。目前適用于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的方法主要有：銳孔-凝固浴法、噴霧干燥法、凝聚相分離法以及流化床噴涂法等。

　　小結(jié)

　　超細(xì)顆粒特別是納米粒子的研究，已經(jīng)成為當(dāng)今高新技術(shù)中一個熱門研究領(lǐng)域。物質(zhì)經(jīng)過微粉化處理后表面性質(zhì)發(fā)生變化，比表面積大大增加，并顯示出一些特殊的物理化學(xué)性質(zhì)?？刂扑幬镱w粒的尺寸可以提高其生物活性，減少治療劑量，改善藥物輸送系統(tǒng)和降低藥物毒副作用。與大顆粒相比，微粉化微細(xì)顆粒的溶解速率更快，飽和溶解度更高，附著性更強，胃腸道壁對其的吸收率也更高，并且能以更快的速率分散到血液里，在一定程度上達(dá)到靶向用藥的目的?？傮w而言，藥物微粉化制備技術(shù)具有廣闊的發(fā)展前景。

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